V tomto čísle newsletteru jsme pro vás připravili aktualizované standardy léčby klasického Hodgkinova lymfomu, dále informace z ASH 2017 a odkaz na použití protonové terapie u lymfomů.

Standardní léčba 1. linie u časných stadií klasického HL bez rizikových faktorů v ČR

Klin.stadium + RF Léčba 18-59 let Léčba ≥ 60let 
I-II A/B bez RF 2xABVD+20Gy IS* RT1,2
*Involved site		 2xABVD+20Gy IS RT1,2
nebo
2xAVD+20Gy IS RT1,2

Protonová vs fotonová radioterapie - dle doporučení radioterapeuta, resp. KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity

Literatura

  1. Eich et al. J Clin Oncol. 2010;28:4199-206. (GHSG HD 11)
  2. vonTresckov et al. J Clin Oncol. 2012;30:907-13. (GHSG HD 14)

Standardní léčba 1.linie u intermediárních stadií HL v ČR

Klin.stadium + RF Léčba 18-59 let Léčba ≥ 60let 

I-II A/B s RF:

  • a. MMT≥1/3 šířky hrudníku 
  • b. Postižení 3 a více LU skupin
  • c. FW nad 50(A), nad 30(B tj s B symptomy)
  • d. Extranodální postižení

Pozn. IIB s MMT a/nebo s EN postižením
- léčba jako pokročilá st.

 2x ABVD

1Další postup dle PET2:

PET2 pos.
+2xBEACOPPesk.
+30Gy IS RT 

PET2 neg.
+2xABVD
+30Gy IS RT		 2xABVD+2xAVD+30Gy IS RT2,3 
nebo 
4xAVD** +30Gy IS RT2,3

**U preexistujícího plicního onemocnění

Protonová vs fotonová radioterapie - dle doporučení radioterapeuta, resp. KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity

Literatura:

  1. André et al. J Clin. Oncol. 2017; 35(16):1786-1794. (EORTC/LYSA/FIL H10)
  2. Eich et al. J Clin Oncol. 2010;28:4199-206. (GHSG HD 11)
  3. vonTresckov et al. J Clin Oncol. 2012;30:907-13 (GHSG HD 14)

Standardní léčba 1.linie u pokročilých stadií HL v ČR

Klin.stadium + RF Léčba 18-59 let Léčba ≥ 60let 

III-IV A/B

IIB s MMT a/nebo s EN postižením

 2x BEACOPPesk.

1Další postup dle PET2:

PET2 pos. (Deauville 3-5)
+4xBEACOPPesk.
+ RT 30Gy na PET pozit. reziduum (objem menší než IS)2 

PET2 neg (Deauville 1-2) 
2xBEACOPP esk.		 2xABVD+4 cykly AVD - vynechání bleomycinu u PET2 neg. pac.3 

+ RT 30Gy na PET pozit. reziduum (objem menší než IS)

Protonová vs fotonová radioterapie- dle doporučení radioterapeuta, resp. KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity

Literatura:

  1. Borchmann et al.,Lancet. 2017 Oct 20. pii: S0140-6736(17)32134- 7. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32134-7. GHSG HD18)
  2. Engert et al., Lancet 2012;379: 1791-1799. (GHSG HD15)
  3. Johnson et al. N Engl J Med. 2016 ;374: 2419-29 (RATHL)

Doporučená léčba u rel./ref. cHL

2xDHAP(nebo 2xICE) - dle restagingu další postup:

  • KR (Deauville1-3) BEAM+ ASCT+/-ISRT
    po ASCT zvážit konsolidaci Brentuximab vedotinem 16 cyklů dle RF (nutné schválení revizním lékařem)
  • PR+ SD (PET Deauville 4,PMR, NMR)
    možno podat 2.linii chemoter.(2-3xBEGEV nebo GVD)+BEAM+ ASCT+/- ISRT, po ASCT zvážit konsolidaci Brentuximab vedotinem 16 cyklů dle RF (nutné schválení revizním lékařem)
    Poznámka: tandemová ASCT je experimentální postup
  • Progrese (PET Deauville 5)
    2.linie chemoter. (2-3xBEGEV nebo GVD), alternativně zařazení do studie
    KR, PR, SD progrese
    BEAM+ ASCT+/-ISRT
    + konsol. BV 16 cyklů dle RF    		 Brentuximab vedotin 16 cyklů

Léčba relapsu/progrese po ASCT

  • Brentuximab vedotin (monoterapie-16 cyklů nebo v kombinaci s chemoterapií-např. s bendamustinem, nutné schválení revizním lékařem)
    KR po ukončení BV - observace nebo zvážit alogenní transplantaci u rizikových pacientů
    PR - alogenní transplantace kmenových buněk u rizikových pacientů
    SD, progrese - nivolumab, pembrolizumab, zařazení do studie
  • Indikace léčby Nivolumabem (nutné schválení revizním lékařem):
    pacienti s rel/ref. cHL po ASCT a BV nebo po 3 liniích systémové léčby, která obsahovala ASCT
  • Indikace léčby Pembrolizumabem (nutné schválení revizním lékařem):
    pacienti s refrakterním cHL nebo s relapsem po 3 nebo více liniích léčby

Obecné indikace k léčbě checkpoint inhibitory u cHL

- refrakterní cHL - pacienti nevhodní k transplantaci pro komorbidity nebo po selhání první záchranné chemoterapie (nutný souhlas revizního lékaře)

- relaps po ASCT + BV (nutný souhlas revizního lékaře)

- v relapsu po alogenní transplantaci je vysoké riziko GVHD a jiných imunologických komplikací (nutný souhlas revizního lékaře)

Literatura

  • Moskowitz et al. Blood. 2012; 119: 1665-1670.
  • Bartlett et al. Ann Oncol. 2007; 18(6): 1071-1079. 
  • Santoro et al. Proc. ASH 2015; Abstract 581.
  • LaCasce et al. Proc. ASH 2014; Abstract 293. 
  • Moskowitz et al. Lancet. 2015; 385(9980): 1853-1862.
  • Younes et al. N Engl J Med. 2010; 363(19): 1812-1821.
  • Younes et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189.
  • Ansell et al. N Engl J Med. 2015; 372(4): 311-319. 
  • Armand et al.J Clin Oncol. 2016; 34(31):3733-3739. 
  • Younes et. al.: Lancet Oncol. 2016;17(9):1283-94.

Výběr z 59th ASH Annual Meeting and Exposition (9-12.12.2017 Atlanta, Georgia, USA)

Connors J et al.: ECHELON-1: Phase III Trial of First-line Brentuximab Vedotin + AVD Chemotherapy in Advanced Classical Hodgkin Lymphoma

ASH 2017. Abstract 6. Connors JM, et al. N Engl J Med. Dec. 2017;[Epub ahead of print].

Studie fáze III, která srovnávala účinnost a bezpečnost 1.linie léčby 6 cyklů BV + AVD oproti 6 cyklům ABVD u pacientů s pokročilým HL (zařazených 1334 pacientů).

Závěry:

  • režim BV + AVD statisticky signifikantně zlepšil PFS oproti ABVD: v mediánu sledování 24.9 měsíců byl 2-letý PFS v BV+AVD 82,1% a u ABVD 77.2%, P=0,03.
  • riziko progrese, smrti nebo další protinádorové léčby se snížilo o 23% (HR: 0.77; log-rank P = .035)
  • BV + AVD byl spojen s vyšším výskytem pneumonií a neutropénie, ale s nižším rizikem plicní toxicity
  • režim BV + AVD bez bleomycinu je účinnější než ABVD s akceptovatelným bezpečnostním profilem v 1.linii u pokročilých HL 
  • režim BV+AVD je doporučen jako první volba v 1.linii léčby u pokročilých HL
  • při režimu BV + AVD je vždy nutná primární profylaxe s G CSF

Komentář ke studii: vzhledem k ceně BV není zatím standardem léčby v 1. linii u pokročilého HL ani v USA, dle publikace v NEJM 12/2017 zatím není definitivně vyhodnoceno a publikováno prodloužení celkového přežití, i když trend k lepšímu celkovému přežití je přítomen. V ČR tato indikace BV zatím není schválena.

Herrera AF, et al.: Phase I/II Study of Brentuximab Vedotin + Nivolumab for Patients With R/R Classical Hodgkin Lymphoma

ASH 2017. Abstract 649

Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV den 1 cykly 1-4 +

Nivolumab 3 mg/kg IV den 8 v cyklu 1, dále den 1 v cyklech 2-4

Jednoramenná studie fáze I/II sledovala účinnost a bezpečnost kombinace BV + nivolumab u pacientů s HL refrakterních nebo relabujících po 1.linii léčby (60 pacientů).

Závěr: ORR byl 83% (CR: 62%)

  • tolerance byla akceptovatelná- imunitně podmíněné nežádoucí účinky se vyskytly u 82% pac.– většina toxicit byla nízkého stupně bez nutnosti vysazení léčby a < 10% si vyžadovalo systémovou kortikoterapii
  • 54 pacientů podstoupilo ASCT po BV + nivolumab
    • n = 42 po samotné kombinaci BV + nivolumab 
    • n = 12 s další záchrannou léčbou (před ASCT)
    • BV + nivolumab neovlivňuje negativně mobilizaci, sběr a přihojení PK
    • toxicita v průběhu nebo po ASCT nezvýšena
    • BV + nivolumab zvyšuje počet T-lymfocytů, innate a adoptivní imunitní aktivaci a funkci paměťových T lymfocytů

Komentář: jde o kombinaci léčiv bez použití chemoterapie v 1.relapsu, následně je ale použitá vysokodávkovaná chemoterapie jako přípravný režim před ASCT. Účinnost režimu (ORR a CR) je srovnatelná s chemoterapeutickými režimy, které se běžně používají v relapsu před ASCT. S celkovým hodnocením efektu a bezpečnosti je nutno vyčkat výsledků velkých studií – např. Checkmate 812 studie faze III.

Cohen JB, et al.: Analysis of Nivolumab Continued Beyond Progression in Patients With R/R Classical Hodgkin Lymphoma

ASH 2017. Abstract 650.

Analýza vyhodnocuje účinnost a bezpečnost pokračování v nivolumabu u pacientů ve studii CheckMate 205, kteří progredovali: z celkového počtu 243 pacientů progredovalo/relabovalo 105 pacientů, z nich 70 mělo klinicky prospěch z pokračování nivolumabu se stabilním PS, a pomalou progresi. Tato skupina pokračovala v nivolumabu a byla srovnávána se skupinou 35 pacientů, kteří ukončili léčbu nivolumabem dle standardních kritérií progrese.

Závěry: u 53% pacientů došlo při pokračování v nivolumabu k zmenšení nádorua.

  • reduction tumoru > 25% u 31% pac.
  • odpovědi byly stabilní
  • delší medián doby od progrese do další léčby u pacientů na prodloužené aplikaci nivolumabu, pacienti mají dlouhodobý prospěch z prodloužené aplikace nivolumabu v progresi 
  • dobrá tolerance nivolumabu při prodloužené aplikaci v progresi
  • nová kritéria hodnocení odpovědi u checkpoint inhibitorů (LYRIC, RECIL) mohou dále přispět k zlepšení hodnocení účinnosti těchto léčiv 

Komentář: u checkpoint inhibitorů je zásadní použít hodnocení pomocí LYRIC/RECIL kritérií a nevysazovat předčasně léčbu u pacientů, kteří z léčby mají jednoznačný klinický prospěch.

Na ASH 2017 byly prezentovány výsledky léčby a přežití starších pacientů s HL v České republice (Sýkorová A et al. za českou studijní skupinu HL), poster je k prohlédnutí a ke stažení na stránkách www.hodgkin.cz.

Použití protonové terapie u lymfomů

Tseng YD et al.: Evidence-based Review on the Use of Proton Therapy in Lymphoma From the Particle Therapy Cooperative Group (PTCOG) Lymphoma Subcommittee.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Nov 15;99(4):825-842. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.05.004. Epub 2017 Sep 21.

Článek v plném znění ke stažení - na adrese: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28943076

MUDr. Heidi Mociková, PhD
IHK FNKV Praha