Toxicita léčby

Dlouhodobé sledování

*CT jen ve vybraných případech, dle NCCN kategorie 2B

Pozdní následky léčby Hodgkinova lymfomu

Obecně je dlouhodobá toxicita chemoterapie ovlivněná spektrem použitých cytostatik, intenzitou dávky a počtem cyklů. Toxicita radioterapie je závislá na dávce a velikosti ozařovaného pole. Druhým důležitým faktorem je individuální predispozice pacienta, způsobená polymorfizmem genů, který ovlivňuje individuální variabilitu enzymů důležitých při detoxikaci cytostatik. Odlišná genetická výbava jednotlivých pacientů způsobuje rozdílnou náchylnost k těžkým pozdním následkům radioterapie (RT) i chemoterapie.

Zvýšená úmrtnost pacientů po léčbě HL

V prvních deseti letech po léčbě umírá 15-30 % pacientů (z toho na HL 70-85 %). Po dvaceti a více letech po léčbě je mortalita způsobená HL zanedbatelná. Za 10 až 15 let po terapii začíná stoupat riziko úmrtí na sekundární malignity a kardiovaskulární onemocnění a i po 25 letech je úmrtnost stále vyšší než u normální populace.

Sekundární malignity

Dlouhodobě přežívající pacienti mají 20-70 x vyšší riziko vzniku akutní myeloidní leukémie (AML) a 2-5 x vyšší riziko vzniku solidních tumorů, nejčastěji prsu, plic, žaludku a štítné žlázy. Za rok zemře přibližně 17 z 10 000 pacientů na leukémie a 29 z 10 000 pacientů na solidní tumory. Vzestup počtu leukémií je pozorován v období 3-10 let po ukončení léčby, riziko vzniku solidních tumorů začíná stoupat po 10 letech a zvyšuje je po celou dobu života pacienta. Zvýšené riziko AML je popisováno u pacientů léčených chemoterapeutickými schématy, obsahující alkylancia a inhibitory topoizomerázy (etoposid). Radioterapie riziko vzniku akutní leukémie nezvyšuje. S radioterapií má jasnou souvislost zvýšené riziko vzniku solidních tumorů, zvláště u pacientů léčených v mladém věku (riziko vzniku karcinomu prsu). Předpokládá se, že nezralé tkáně a orgány jsou více zranitelné ionizujícím zářením. Kouření (v souvislosti s radioterapií) výrazně zvyšuje riziko vzniku plicního karcinomu. Na zvýšení rizika sekundárních solidních tumorů má vliv i chemoterapie (zvýšené riziko vzniku karcinomu plic po terapii alkylačními cytostatiky).

Kardiovaskulární toxicita

Je následkem radioterapie mediastina a/nebo chemoterapie antracykliny. Patogenetickým mechanizmem je poškození cévního endotelu radioterapií. Kardiální následky radioterapie jsou v přímé souvislosti s dávkou záření cílenou na oblast srdce a projeví se obvykle za 10-15 let po léčbě. Kardiotoxicita způsobená antracykliny se může naopak vyskytnout kdykoliv. Antracykliny způsobují přímé selhání myoepitheliálních buněk. Toxicita je závislá na kumulativní dávce. Dávky nižší než 500 mg/m² jsou obvykle dobře tolerované. Celková dávka antracyklinů v první linii léčby HL je relativně nízká ve srovnání s terapeutickými režimy u karcinomu prsu a dětských maligních onemocněních. Kumulativní dávka doxorubicinu v 8 cyklech chemoterapie BEACOPP eskalovaný a chemoterapie Stanford V je 280 mg/m² a v 8 cyklech chemoterapie ABVD je 400 mg/m². Pacienti s méně pokročilým stádiem HL jsou ale léčeni menším počtem cyklů chemoterapie. Při srovnání s normální populací byla incidence různých typů kardiálního onemocnění po léčbě HL zvýšená 3-5x. Infarkt myokardu se vyskytl přibližně u 36 a kongestivní kardiomyopatie u 26 z 10 000 pacientů/rok. Riziko kardiovaskulárních onemocnění se absolutně zvyšuje s věkem i ve srovnání s normální stárnoucí populací. Nejvíce jsou ohroženi pacienti, kteří byli léčeni v dětském nebo adolescentním věku. Radioterapie mediastina zvyšuje riziko infarktu myokardu, anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání a chlopenních onemocnění (2-7x). Antracykliny potencují vznik kongestivního srdečního selhání a chlopenních vad po radioterapii. Na zvýšeném riziku pacientů po terapii HL se podílejí také obecné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze, diabetes, hypercholesterolemie, obezita a kouření.

Poruchy fertility

Velmi významné zvláště u mladých pacientů s HL. Poruchy ovariální funkce a spermatogenezy s následnou sterilitou jsou častými následky intenzivní chemo a radioterapie. Stupeň postižení fertility po chemoterapii je různý a závisí na počtu cyklů a druhu použité chemoterapie. Většina preparátů, které poškodí u muže spermatogenezu, vedou u žen též k postižení ovarií (např. alkylační látky, cisplatina, event.  + RT). U žen se objevuje přechodná nebo i trvalá amenorhea s následnou sterilitou. Postiženy jsou nejen zárodečné buňky, ale i hormonálně aktivní tkáň ovária. Dochází k poklesu cirkulujících estrogenů a nástupu menopauzálních symptomů (nutnost časné hormonální substituce, cave osteoporóza). U pacientek do 30 let je naděje na obnovení funkcí ovária významně vyšší než u pacientek starších (50 %).

Funkce gonád obou pohlaví je velice citlivá na radioterapii (atrofie testes, ovárií, následná sterilita – ovaropexe, stínění testes).

U mladých mužů se provádí rutinně kryokonzervace spermatu. Asi 80 % pacientů má ale již před léčbou spermatogenezu značně redukovanou (oligo/azoospermie) a tedy i omezenou možnost IVF s transferem embryí. Další, mnohdy úspěšnou metodou, je intracytoplasmatická injekce spermie (ICSI) do oocytu.

Ochrana fertility u žen

Transpozice ovarií před RT, GnRH analoga (navození pseudomenopauzy), exp.: kryokonzervace ovariální tkáně určená k pozdější transplantaci. IVF a embryotransfer, dárcovství oocytů apod.

Funkce štítné žlázy

Poruchy funkce štítné žlázy vznikají s různou latencí (nejčastěji během 10-20 let) po léčbě HL. U pacientů s HL jsou velmi často postiženy uzliny na krku, proto radioterapie této oblasti je častou terapeutickou modalitou. Nejčastějším následkem RT je hypotyreóza, vzácněji se vyskytuje i hypertyreóza, autoimunitní thyreoiditida apod. Po 20 letech latence má až 50 % pacientů poradiační hypothyreózu (vyšší % u dětí a mladých dospělých). Poruchy funkce štítné žlázy jen po samotné chemoterapii jsou vzácné. V souboru 165 našich pacientů bylo léčeno 84 % pacientů kombinací chemoterapie s radioterapií a/nebo samotnou RT. Medián věku pacientů byl 31 let, medián sledování souboru 38 měsíců. 33 pacientů (20 %) mělo již známky hypotyreózy, 2 pacienti (1.2 %) hypertyreózu.

Ostatní pozdní následky

Jedná se o vyšší výskyt (i letálních) infekcí, kde nejvíce ohroženou skupinou jsou pacienti s anatomickou nebo funkční asplenií, především bakteriemi typu pneumokoků, meningokoků, apod. Závažná je pneumotoxicita se snížením plicních funkcí po radioterapii v důsledku poradiační pneumonitis a toxického poškození chemoterapií (bleomycinová plíce). V úvahu připadá i poškození měkkých tkání, jako jsou svaly slinné žlázy a střevo. Poškození kostí může být způsobeno jednak přímým efektem radioterapie, vznikem osteoporózy u žen s předčasnou menopauzou a relativně často po steroidech, které jsou součástí některých schémat (aseptické nekrózy v oblasti nosných kloubů s nutností totální endoprotézy kyčelních, kolenních a někdy i ramenních kloubů).

Kvalita života (QoL)

Pozdní následky terapie výrazně ovlivňují kvalitu života pacientů. Dlouhodobé sledování kvality života (QoL) prokázalo, že oproti normální populaci se u pacientů po léčbě HL vyskytuje ve zvýšené míře únava. Únava přetrvává po úspěšné léčbě dlouhé roky a u některých pacientů nevymizí nikdy. Postiženy jsou různé dimenze QoL: fyzická a mentální kondice, sexuální život, mění se role pacienta v životě. Toto vše omezuje výrazně pracovní rehabilitaci pacienta. V terapii se uplatňuje fyzický trénink a event. se podávají i psychostimulancia.

Sledování pacientů po terapii

Přesné návody zaměřené na sledování pozdní toxicity léčby jsou součástí pracovních schémat velkých onkologických center. Celoživotní sledování pacientů má význam především u skupin pacientů s vysokým rizikem pozdních následků (např. u žen, u kterých byla ozářena část prsu v mladém věku). Mammární skríning se doporučuje zahájit 8 let po ukončení léčby u žen, u kterých byly ozářeny části prsů před dovršením 40 roku věku. Mamografie nemají být ale prováděny před 25. rokem věku. Při podezření na patologický nález (hmatné rezistence) je v těchto případech po sonografii doporučovaná magnetická rezonance prsů. Vyšetření funkce štítné žlázy (většinou se jedná o hypotyreózu) je doporučeno po radioterapii dolní části krku. V rámci detekce kardiovaskulárních následků terapie má význam zátěžové EKG, které identifikuje asymptomatické pacienty s vysokým rizikem vzniku akutního infarktu myokardu nebo náhlého kardiálního úmrtí. Proto má být rutinně prováděno nejen běžné EKG a echokardiografické vyšetření, ale právě i zátěžové EKG. Indikovaná je intervence týkající se kardiovaskulárních rizikových faktorů (léčba hypercholesterolemie, hypertenze, hypotyreózy, hypertyreózy a diabetu). Důraz se klade na edukaci lékařů i pacientů. Lékaři mají věnovat pozornost symptomům a stížnostem pacientů, které mohou být známkami pozdních následků léčby (sekundárních malignit a kardiovaskulární onemocnění). Pacienti mají být informováni o možných pozdních následcích léčby HL. Mají být poučeni o nutnosti dodržování „zdravého životního stylu“. V praxi to znamená: zákaz kouření (platí již od zahájení léčby HL), udržovat zdravou tělesnou váhu a pravidelně cvičit. Ženám se zvýšeným rizikem karcinomu prsu má být opakovaně zdůrazňován význam vlastního vyšetření prsů v intervalech jednoho měsíce. Pacienti s  asplenií mají být poučeni o nutnosti profylaxe antibiotiky, pokud cestují do oblastí endemického výskytu malárií. Doporučuje se vakcinace proti pneumokokům, hemophilus influenze typu b, meningokokům (u pacientů po splenektomii, event. radioterapii sleziny - anatomická a funkční asplenie), očkování proti chřipce.